Karcinoid

Co jsou neuroendokrinní nádory?

MUDr. Milana Šachlová, CSc

Neuroendokrinní nádory mají svůj původ v buňkách podobně jako hormonální žlázy a také produkují podobné látky jako nervová tkáň.

Většinou jde o pomalu rostoucí nádory s určitým sklonem ke zhoubnému zvratu. Asi v 85% vykazují tyto nádory hormonální aktivitu a podle této hormonální nadprodukce se i označují:

Např. inzulinom, gastrinom, glukagonom, somatostatinom a karcinoid. Výskyt těchto nádorů je vzácný, uvádí se asi 1 případ na 100.000 obyvatel, ale inzulinom např. asi 1-2 případy na milion obyvatel. Společným rysem těchto nádorů je skutečnost, že se vyskytují buď izolovaně nebo jako součást mnohočetného postižení s různou hormonální produkcí.

Diagnóza je obtížná, opírá se o analýzu klinického vyšetření a laboratorního vyšetření. Nález vysoké laboratorní hodnoty hormonu podporuje podezření, ale často je problém prokázat místo uložení nádoru.

Neuroendokrinní nádory mají společné znaky:

Karcinoid

V další části se budeme věnovat nádoru s názvem „karcinoid“, potože představuje největší skupinu neuroendokrinních nádorů.

Charakteristika

Karcinoid je velmi zvláštní nádor, většinou roste pomalu a má nejisté biologické chování. Tedy některé nádory se mohou chovat nezhoubně, ty větší pak vysloveně zhoubně a mají tedy i schopnost metastazovat. Buňky karcinoidu vykazují endokrinní diferenciaci, což znamená, že pocházejí z podobné tkáně jako orgány, které produkují hormony.

Výskyt

Jedná se o méně časté nádorové onemocnění. Karcinoidy se vyskytují asi 1,5/100 tisíc obyvatel. V rozsáhlých studiích však bylo zjištěno, že bezvýznamné malé karcinoidy se mohou vyskytovat častěji a trvat celé roky, aniž by způsobovaly nositeli obtíže.

Někdy se karcinoid zjistí náhodně. Udává se, že na 200 – 300 apendektomií (operací slepého střeva) se objeví 1 případ karcinoidu. Zde bývá často malý a nezhoubný. Jsou však i jiné lokalizace např.: žaludek, slinivka břišní, tenké střevo, tlusté střevo, játra, průdušky.

Asi 60% karcinoidů se nachází v zažívacím traktu, asi 25% je v plicích. Objevuje se samostatně nebo v rámci mnohočetných neuroendokrinních nádorů.

Vzhled

V typických případech je to drobný solidní nádor žlutavé barvy, uložený většinou pod sliznicí, někdy ve tvaru plošného vyvýšení, někdy ve tvaru „knoflíku“ nebo „bambulky“. Nad ním ležící sliznice je hladká nebo je zvředovatělá. Nádor nemá obal.

Pod mikroskopem je obraz rovněž svérázný. Hodnocení vyžaduje zkušeného lékaře - patologa. Proto například v ČR prosazujeme tzv. dvojí čtení - tedy nález karcinoidu kontroluje ještě další zkušený patolog.

Pod mikroskopem se k hodnocení používají různé barvy a reakce: např. se hodnotí reakce se stříbrem, přítomnost neuron-specifické enolázy, chromogranin A a cytoplasmatická granula v elektronovém mikroskopu.

Podle struktur, jaké obsahuje, se nádory označují jako typické a atypické (špatně diferencované endokrinní karcinomy). Atypické karcinoidy mají horší prognózu.

Hormonální produkce a klinické příznaky

Pestrá humorální produkce vysvětluje různé klinické projevy onemocnění. Produkuje například serotonin, bradykin, tachykinin, kalikrein, histamin, ACTH a další.

Počáteční stadium je zpravidla bezpříznakové. Nádor je malý, uložený v hlubších vrstvách sliznice a produkce hormonů je nízká. Tzv. karcinoidový syndrom se objevuje většinou až ve stadiu metastáz (rozsevu) lokalizovaných zejména v játrech, mezenteriálních uzlinách a skeletu.

Typickým příznakem je flush - záchvatovitý červenofialový erytém obličeje, krku, popřípadě horní části hrudníku, který trvá několik vteřin až minut a je provázen bušením srdce, rychlou srdeční akcí, poklesem krevního tlaku, záchvaty dušnosti. Soubor těchto příznaků se označuje karcinoidový syndrom. Dlouhotrvající flush, který nemizí spontánně a trvá až několik dnů, je označován jako karcinoidová krize. Flushe přicházejí spontánně nebo jsou vyvolány emocí, požitím alkoholu, čaje, ořechů, rajčat, banánů, ananasem, kiwi a podáním některých léků.

Karcinoidový syndrom vzniká při uvolňování hormonálně aktivních látek přímo do systémového oběhu nebo při uvolňování hormonálních aktivních látek do portálního systému dojde k překročení kapacitních možností jater. Karcinoidový syndrom postihuje méně než 10% pacientů s karcinoidy a manifestuje se při přítomnosti jaterních metastáz. Na druhou stranu někteří pacienti s jaterními metastázami tyto příznaky nemají. Karcinoidový syndrom se rozděluje na typickou a atypickou variantu. Atypický syndrom se projevuje dlouhotrvajícím zrudnutím, bolestmi hlavy, slzením a zúžením průdušek. Za klinické projevy je odpovědná různá hormonální produkce.

Dále se vyskytují opakující se bolesti břicha, průjmy, různé kožní projevy např. zvýšení pigmentace nebo zrudnutí.

Na srdci se mohou vyskytovat vazivové změny a projevovat se zúžením chlopní. Pacienti s plicní lokalizací karcinoidu mohou mít bolesti na hrudi, dušnost, někdy vykašlou i krev.

Přehled příznaků

Postižení plic a dýchacích cest

Žaludek

Tenké střevo

Přívěsek slepého střeva - appendix

Tlusté střevo

Rektum - konečník

Diagnostika

Dignostika vychází z anamnestických údajů a podporuje ji zvýšený výdej 5 hydroxyindoloctové kyseliny močí (více než 50mg/24 hod.). Před sběrem moči je třeba vyloučit některé potraviny - například banány, ořechy, ananas, rajčata, stejně jako některé léky (fenacetin, amfetamin, léky proti vysokému tlaku jako reserpin a také antihistaminika - léků používaných často alergiky). Zvýšené hodnoty byly však zjištěny i u jiných vzácných onemocnění.

Dále se z laborních metod používá například průkaz chromograninu A, což je látka (glykoprotein), která se vyskytuje v normálních, ale i nádorových tkáních neuroendokrinní povahy. Chromogranin A vykazuje vysokou citlivost, jeho použití je zvláště vhodné ke sledování pacientů a včasného prokázání návratu choroby.

Zjišťují se i hladiny dalších hormonů z krve (v plazmě): serotonin, antidiuretický hormon, gastrin (před vyšetřením omezit stravu bohatou na bílkoviny), glukagon, a další.

Endoskopické vyšetření (například vyšetření žaludku a dvanácterníku - gastroskopie) může při vhodné lokalizaci např. v žaludku, ukázat obraz submukózního (pod sliznicí) nebo polypózního nádoru (ve tvaru bambulky).

Ultrazvukové vyšetření břicha je všeobecně nejdostupnější vyšetření k zobrazení slinivky břišní a okolí. Výhodou je schopnost zhodnocení jater, někdy se odebírá vzorek z jater pod ultrazvukovou kontrolou.

Rentgenové vyšetření tenkého střeva může prokázat zúžení střeva nebo nádor ve tvaru polypu, ale tyto nálezy jsou vzácné.

Rentgenové vyšetření hrudníku potvrdí metastatický plicní proces nebo změny způsobené primárním karcinoidem průdušek.

CT přispívá k diagnóze, někdy je vhodné i vyšetření magnetickou rezonancí.

Diagnózu lze dále potvrdit radionuklidovým skenem na odd. nukleární medicíny. Primární nádor může být i při velkých metastázách malý a jeho průkaz obtížný. Nevýhodou izotopových metod je omezená výpovědní schopnost o místě uložení nádoru, bez možnosti objasnění vztahů k okolí. Hodnotí se totiž přítomnost receptorů, nikoliv vlastní zobrazení nádoru. Octreotidový skan je vyšetření, které využívá somatostatinových receptorů. Somatostatin je hormon, který známe ve 2 formách.

Somatostatinových receptorů je známo nyní 5, v klinické diagnostice se využívá subtyp 2, na který se váže syntetická látka podobná podobná somatostatinu, označovaná jako octreotid. Octreotid je možné označit izotopem. Citlivost vyšetření je asi v 85-95%, velkou výhodou je to, že po jedné injekci do žíly, je možné sledovat, kde jsou v těle tkáně se somatostatinem. Test má výhodu nejen k diagnostice karcinoidu, ale také nám říká, že tento pacient s pozitivním testem by mohl dobře reagovat i na léčbu somatostatinovými analogy (viz slovníček).

Prognóza

Zásadní prognostický význam má primární lokalizace (kde se nachází původní ložisko karcinoidu) a rozsah nádoru v době stanovení diagnózy (postižení uzlin, případně jiných orgánů). Nádory, které jsou větší než 2 cm, mají velkou schopnost metastazovat, rozšiřovat se i do jiných i vzdálených orgánů. Důležitý je i vzhled nádoru pod mikroskopem (histologie), kdy tzv. atypické karcinoidy mají horší prognózu.

Karcinoidy v tenkém střevu - ileu mají zhoubný charakter. Rostou agresivně již v místě svého uložení, postihují lymfatické uzliny a jaterní metastázy jsou přítomny často již v době zjištění. Karcinoidy apendixu (přívěsku slepého střeva) jsou často drobné a nezhoubné. Přežití 5 let atypického plicního karcinoidu je asi 56%.

Léčba

Léčba je mnohdy obtížná. Volba léčebné strategie závisí na rozsahu onemocnění, histologickém vyšetření a projevech karcinoidového syndromu.

Nespočívá pouze v odstranění primárního nádoru, ale zejména v ovlivnění komplikací způsobených produkcí hormonů. Chirurgický výkon je zásadní u malých nádorů a někdy je histologický nález karcinoidu překvapením, se kterým se nepočítalo.

Chemoterapie má velmi omezené použití, a tak hlavní systémovou léčbou je bioterapie spočívající v aplikaci interferonu, somatostatinu a jeho analog.

Biologickou léčbou lze ovlivnit endokrinně způsobenou symptomatologii (příznaky vyvolané hormonálními látkami), zabrzdit nádorový růst a předpokládá se i možnost prodloužení celkové doby života.

Typický karcinoid

  1. Léčba lokalizovaného karcinoidu: chirurgický výkon - podle velikosti nádoru. Do 2 cm stačí lokální resekce (malý chirurgický výkon), u větších nádorů nutno přistoupit k adekvátnímu radikálnímu výkonu.
  2. Léčba lokálně pokročilého karcinoidu: radikální chirurgický výkon, je-li to technicky možné a následné pečlivé sledování. Maximální snaha o odstranění co největší nádorové masy. Další léčba jako u metastatického karcinoidu.
  3. Léčba metastatického karcinoidu:
    • Bezpříznakový: sledování. Vzhledem k biologické povaze karcinoidů žijí nemocní bez příznaků měsíce i roky s dobrou kvalitou života.
    • S vyjádřeným karcinoidovým syndromem
      • Analoga somatostatinu (lanreotid: Somatuline p.r. nutnost aplikace 1 amp/10-14 dní nebo Somatuline autogel 60-120mg/28 dní nebo octreotid: Sandostatine LAR 10-30mg do svalu/28 dní)
      • Po selhání léčby může být indikován interferon alfa. Biologická léčba.
      • Používají se léky, které odstraňují příznaky - například průjmy, zúžení průdušek, bolest, postižení srdce apod.
      • Někdy je potřeba při onemocnění, které nereaguje na jinou léčbu, zvolit zmenšení nádorové masy, operaci metastáz jater nebo chemoembolizaci jaterních metastáz (uzavření cévního přívodu k nádoru) a další metody.
      • Transplantace jater je ke zvážení u mladých pacientů s onemocněním lokalizovaným pouze na oblast jater.

U onemocnění bez hormonální aktivity a příznaky související s uložením nádoru a metastáz připadá v úvahu chirurgické zmenšení masy, chemoembolizace jaterních metastáz nebo paliativní radioterapie (ozařování). Po vyčerpání těchto možností léčby a při přetrvávání příznaků je možno zvážit paliativní systémovou chemoterapii.

Paliativní chemoterapie monoterapií (jedním preparátem) nebo kombinacemi cytostatik dosahuje odpovědí do 30%, úplné vyléčení je vzácné. Trvání odpovědi je obvykle krátké, jen zřídka jsou v literatuře popisovány remise (období bez aktivity choroby) trvající rok a déle. Současně je jen málo informací o tom, zda má paliativní chemoterapie vliv na celkové přežití nemocných. Používají se různé režimy chemoterapie (léčby cytostatiky).

V případě progrese onemocnění dále zvážit indikaci interferonu alfa.

Atypický karcinoid - nízce diferencovaný (anaplastický) neuroendokrinní nádor

  1. lokalizovaný: operace + eventuelně chemoterapie (léčby cytostatiky) + eventuelně i ozařování
  2. nelze místně zoperovat: radioterapie a chemoterapie
  3. metastatický (rozsev nádoru do dalších částí těla): chemoterapie event. ozáření, které především ovlivnit bolesti v případě kostního uložení rozsevu nádoru

Podle našich zkušeností i literárních odkazů tyto nádory nemají endokrinní produkci, proto neindikujeme hormonální léčbu. Interferon alfa rovněž neindikujeme.

Dispenzarizace - další sledování pacienta

Po léčbě je nutné další sledování pacienta, které se řídí rozsahem jeho nemoci a použitou léčbou. Pacienti s již diagnostikovaným karcinoidem jsou ohroženi vznikem sekundárních malignit (dalších a s karcinoidem nijak nesouvisejícím nádorem), zejména nádory trávicícho traktu.

Slovníček pojmů

Benigní tumor - nezhoubný nádor, neproniká do okolních tkání a ani se nešíří do jiných částí těla

Biopsie - odstranění malého kousku tkáně (milimetr) k prohlédnutí pod mikroskopem

Chemoterapie - léčba pomocí protinádorových léků, cytostatik.

Histologické vyšetření - vyšetření pod mikroskopem, často pomocí různého barvení rozliší přítomnost a druh nádorových buněk

Hormony - chemické látky, které se tvoří v různých žlazách těla. Krevní cestou se dostávají k dalším orgánům.

Rakovina, maligní nádor - zhoubný nádor - jedná se o nádor, kde se buňky nekontrolovaně množí. Může pronikat do okolních tkání a šířit se do jiných částí těla buď krevním proudem nebo míznicemi.

Lokální léčba - ovlivňuje pouze vlastní nádor a přilehlou okolní tkáň

Metastáza - ložisko zhoubného nádoru, které vzniká šířením nádorových buněk prorůstáním nebo šířením krevním proudem a míznicemi

Nežádoucí účinky protinádorové léčby - problémy spojené s aplikací protinádorové léčby, způsobené postižením zdravých buněk. Patří mezi ně například nevolnost, zvracení, celková slabost, pokles bílých krvinek, ztráta vlasů. Každá látka působí různé potíže.

Prognóza - pravděpodobný vývoj onemocnění, šance na uzdravení

Radikální odstranění nádoru - úplné odstranění

Radioterapie - léčba pomocí paprsků s vysokou energií, které ničí nádorové buňky

Receptory - molekuly na povrchu nebo uvnitř buňky, které mohou navázat specifické chemické látky

Somatostatin - hormon produkovaný nervovým systémem, střevem a mnoha dalšími orgány s hormonální aktivitou. Somatostatin pomáhá kontrolovat různé funkce v těle jako je například nervový přenos, funkce střeva a růst buňky.

Somatostatinová analoga - jsou léky, které mají specifickou vazbu na buňky neuroendokrinních nádorů. Mají podobnou strukturu jako výše uvedený hormon somatostatin.